La chiesa risulta essere di epoca paleocristiana (antecedenti al 1198) come testimoniano i leoni sul portale d’ingresso, due oggetti chiamati pulvini trasformati in acquasantiere. Nel giugno del 1292 la chiesa venne trasformata in stile gotico, lavori alacri interrotti solo durante la peste del 1348 per essere ripresi solo nel 1405. I finanziamenti provenirono da una tassa del 2% di tutti gli ingressi e transiti interni alla città. L’architetto incaricato fu Giovanni Santuccio di Firenzuola.

La chiesa o tempio di San Fortunato si trova a poca distanza dalla Rocca in quella che doveva essere, in tempi antichi, l’acropoli della città di Todi. L’edificio odierno testimonia le numerose fasi costruttive che lo hanno caratterizzato: da quella etrusco-romana più antica, di cui restano i leoni posti all’ingresso e due capitelli trasformati in acquasantiere, alla prima fase edilizia in stile romanico datata 1198 circa e realizzata ad opera dei monaci vallombrosani, fino al definitivo assetto gotico, con i lavori iniziati nel 1292, interrotti durante la peste del 1348, e terminati due secoli più tardi. Significativa testimonianza di tale intervento, è la facciata che sorge su una scalinata monumentale che rimase incompleta a causa della morte, nel 1458, del maestro Giovanni di Santuccio da Firenzuola che lavorava al progetto con l’aiuto del nipote Bartolo d’Angelo. Le frequenti guerre con i comuni vicini, primo fra tutti Orvieto, prosciugarono in seguito le casse comunali, lasciando la chiesa priva dei fondi necessari alla conclusione dei lavori. Il livello inferiore della facciata si articola in tre parti, corrispondenti alle tre navate interne con altrettanti portali d’ingresso il più interessante dei quali è quello centrale. La decorazione si compone di preziose colonne tortili e bassorilievi raffiguranti, da sinistra a destra, i dodici Apostoli, alcuni santi (tra cui Degna, Romana e Cassiano le cui spoglie sono conservate all’interno della Chiesa), angeli, profeti biblici, San Fortunato, le stigmate di San Francesco, l’Annunciazione ed il sacrificio di Isacco, tutte circondate da motivi floreali simbolici quali la vite, simbolo del Bene, ed il fico, simbolo del Male, ma anche il dragone ed il serpente simboli del peccato.

All’interno della chiesa lo spazio è scandito da tre navate tutte della medesima altezza, con le due laterali leggermente più strette di quella centrale, secondo il modello d’oltralpe della Hallenkirche (chiesa a sala). Le eleganti colonne costolate sostengono la copertura in volte a crociera sotto le quali si aprono, ai lati delle navate, tredici cappelle sopraelevate. La quarta cappella sul lato destro ospita il frammento dell’affresco Madonna col Bambino e angeli di Masolino da Panicale (1432), mentre, nella quinta a sinistra, si ritrovano resti di affreschi di scuola giottesca con scene della vita di San Giovanni Battista. Al centro della chiesa, uno dei simboli di Todi, campeggia la statua di San Fortunato alla quale fa da sfondo il coro in legno di noce con meravigliosi intarsi, realizzato da Antonio Maffei da Gubbio nel 1590, che ricopre tutta l’abside centrale. La cripta sotto l’altare, infine, ospita un unico sarcofago monumentale nel quale sono conservate le spoglie dei santi Cassiano, Callisto, Fortunato, Romana e Degna mentre nella sagrestia adiacente è sepolto, dal 1432, il noto Jacopone da Todi. Attraverso la sagrestia si accede poi al campanile della chiesa dal quale è possibile godere di una vista a 360 gradi sull’intera città.