Opera architettonica di importanza internazionale, è considerato uno degli edifici-simbolo dell'architettura rinascimentale. La sua costruzione cominciò nel 1508 per concludersi dopo cent'anni. Per chi proviene da Orvieto, la chiesa è visibile in lontananza prima di entrare nella città. La sua architettura classica si contrappone a quella del centro storico, di carattere medievale.

Il tempio resta ancor oggi in posizione relativamente periferica circondato da ampio prato verde come fosse un imponente e splendente fiore bianco. Questo rende evidente il fatto che per Santa Maria della Consolazione è stato introdotto un principio innovativo di urbanistica, per certi versi paragonabile a quello medievale della Basilica di S. Pietro a Roma (anch'essa fuori dalle mura). Comunque, è soprattutto a partire dall'epoca del Rinascimento che edifici del genere vengono collocati al di fuori delle mura di cinta, secondo le teorie architettoniche proposte da Leon Battista Alberti. Spesso la città medievale non disponeva più di aree edificabili all'interno delle mura e i comuni trovavano nei luoghi esterni la possibilità di creare soluzioni urbanistiche nuove e svincolate dai canoni di spazio e di forma imposti dagli edifici circostanti.

La leggenda racconta che a Todi, all'inizio del XVI secolo, fosse avvenuto un miracolo. Un addetto alla pulizia di un affresco della Madonna sarebbe infatti stato miracolosamente guarito da una grave malattia ad un occhio. A questo punto, si prospettò la possibilità di rendere noto il miracolo anche in regioni lontane costruendo un tempio mariano nelle vicinanze: la chiesa doveva ospitare l'immagine della Madonna e diventare così un punto di pellegrinaggio per malati di ogni tipo, sorgendo sul luogo di una cappella medievale già presente.

Dal punto di vista politico, il comune di Todi si trovava in rapporto di concorrenza con altre città vicine. Diverse di esse avevano alle loro spalle la costruzione di prestigiose cattedrali medievali: per il comune di Todi era vantaggiosa la prospettiva di costruire una chiesa assai rappresentativa in stile rinascimentale, dunque da considerarsi moderno. La posizione periferica della chiesa offriva inoltre il vantaggio di presentare la città con un oggetto di prestigio visibile già da lontano. Il finanziamento del progetto fu possibile grazie a diverse fonti: tra queste, grande importanza dovevano avere le offerte versate dai pellegrini malati. La paternità del progetto architettonico non è sicura. Fin dal 500 è stata attribuita a Donato Bramante, ma non vi sono documenti che possano comprovare tale attribuzione. È certo che il Bramante non presenziò mai ai lavori, mentre sono certi i nomi dei maestri (quasi tutti rappresentanti della sua scuola) che si sono succeduti nelle varie fasi della costruzione: all'inizio, e fino al 1512, i lavori furono diretti da Cola da Caprarola, successivamente subentrarono Baldassarre Peruzzi (fino a 1518), il Vignola (fino al 1565) e infine Ippolito Scalza. Anche altri architetti hanno dato il loro contributo alla costruzione: tra questi Antonio da San Gallo il Giovane, Galeazzo Alessi, e Michele Sanmicheli. Il progetto iniziò ad avvicinarsi al traguardo nel 1586, quando iniziò la costruzione del tamburo seguito dal resto della cupola. Quest'ultima andava già incontro alle forme architettoniche che sarebbero diventate tipiche del Barocco (la forma ovale della cupola è uno dei pochi elementi architettonici che sottraggono la chiesa ai dettami architettonici del Rinascimento).

Il tempio è costruito con pietra calcarea proveniente in parte dalla vicina Cava di Titignano, in parte dalla demolizione della rocca medievale. Per la copertura della cupola venne utilizzato il piombo delle condutture che portavano l’acqua dalla cima del colle alle cisterne di piazza del Popolo. L'edificio è a pianta centrale, a forma di croce greca: un blocco base a pianta quadrata è costruito tra quattro massicci pilastri angolari; intorno al blocco centrale si raggruppano quattro absidi che formano i bracci della croce e che delineano gran parte del perimetro del tempio. Vista da fuori, la chiesa è decorata da un doppio ordine corinzio di delicate lesene. La successione delle piccole finestre, disegnate da Valentino Martelli, è ritmata dall'alternarsi di frontoni triangolari e curvi. Le quattro absidi sono capeggiate da altrettante semicupole che circondano alla base la grande terrazza quadrata, intorno alla quale furono applicate quattro aquile realizzate da Antonio Rosignoli tra il 1601 e il 1604; esse simboleggiano il potente comune di Todi. Con la sua balaustra, la terrazza sovrasta il grande blocco a pianta quadrata. Dalla terrazza si solleva una grande cupola a tamburo, che corona con la sua lanterna l'intero edificio, alto circa 50 metri. In concordanza con la teoria architettonica rinascimentale, la visione d'insieme del tempio rende chiaramente visibili poche forme geometriche essenziali: quadrato, triangolo, cerchio, cilindro, sfera.

Il progetto ricorda da vicino quello originale della Basilica di San Pietro a Roma, per la quale Bramante prevedeva, all'epoca, una chiesa a pianta centrale come nel caso di questo tempio. Date le minori dimensioni di Santa Maria della Consolazione, è facile capire come mai il progetto di Todi andò in porto più facilmente di quello di San Pietro, caratterizzato da continui ripensamenti e compromessi che avrebbero comportato tra l'altro la rinuncia all'impianto a croce greca così caro all'architettura rinascimentale.

La scelta venne invece perseguita con coerenza per la chiesa di Todi. La pianta centrale andava così pienamente incontro agli ideali dell'epoca: perfezione, massimo equilibrio possibile tra le parti ed unità dello spazio. A queste considerazioni di natura stilistica si contrapponevano degli svantaggi pratici: un problema spesso irrisolto stava nel fatto che in questi edifici non era chiara l'assegnazione di un posto ideale agli altari e alla comunità dei fedeli. Sistemare uno degli elementi principali della chiesa in uno dei quattro bracci della croce non poteva infatti che disturbare la simmetria nel suo insieme. Per esempio, non era evidente dove sistemare la sacrestia, sicché nel 1613 (sei anni dopo il completamento) ne fu aggiunta una esterna che si appoggiava al lato nord, ma questo danneggiava sensibilmente l'armonia esteriore dell'insieme. La sacrestia venne quindi abbattuta, seppure dopo molto tempo, nel 1862 (in occasione dell'unificazione dello stato italiano). Dal punto di vista geometrico non era neanche evidente da che parte sistemare l'immagine di Maria, dato che i quattro bracci della croce si equivalevano (almeno in teoria). Il problema venne risolto creando a nord un'abside a pianta semicircolare che si distingueva dalle altre tre, di forma poligonale. Vista dal lato, la chiesa risulta dunque lievemente asimmetrica ed è nell'abside circolare che venne sistemata l'immagine della Madonna con il bambino. Essa si trova ancor oggi al suo sito originario, in corrispondenza dell'imponente altare maggiore. L'antica credenza di guarigioni miracolose è sopravvissuta fino al giorno d'oggi. Le absidi di est, sud ed ovest, quelle poligonali, sono alleggerite all'interno da quattro nicchie ciascuna. Ciascuna di esse ospita la statua di uno dei dodici apostoli. Orizzontalmente, vi è una divisione data da un doppio ordine di lesene (che però non ricalca affatto le proporzioni date all'esterno). Nella chiesa si trova inoltre una statua in legno di una delle personalità tuderti di maggior spicco, papa Martino I, vissuto nel settimo secolo d.C. La luce proviene da fonti situate a diversi livelli di altezza tutt'intorno all'edificio. Questa disposizione sottolinea in maniera ideale l'unità spaziale della costruzione. Nell'abside laterale sinistra vi è l'organo a canne Pinchi opus 439, inaugurato nel 2008. Lo strumento è a trasmissione mista, meccanica per i manuali e il pedale ed elettrica per i registri e le combinazioni, e la sua consolle è a finestra, con due tastiere e pedaliera. L'organo conta 21 registri, per un totale di 1516 canne.